Domenico Santoro wuchs in ärmlichen Verhältnissen in Neapel auf. Bereits mit zwölf Jahren arbeitete er in einer Autowerkstatt, um zum Lebensunterhalt seiner Familie beizutragen. Zu dieser Zeit begegnete er dem Regisseur Luigi Comencini, der für die RAI eine Dokumentation über Kinderarbeit drehte. Comencini war von Domenico derart beeindruckt, dass er ihm die Rolle des Lucignolo in der Fernsehserie „Pinocchio“ verschaffte. Dort traf Santoro erstmals auf Andrea Balestri, mit dem er später auch für „Der Sizilianer“ vor der Kamera stand und Freundschaft schloss. Schon kurz darauf zog sich Santoro jedoch aus dem Schauspielgeschäft zurück und arbeitete später als Berufskraftfahrer. Nach einer Aussage Andrea Balestris aus dem Jahr 2016 lebte Santoro damals zurückgezogen in Neapel.

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